Cours de génétique (Dr G. Plessis) = &nb= sp; 20 septembre 2001

SYNDROME de RETT

Définition :

Trouble grave et globa= l du développement du système nerveux central

Fréquence :

1/15 000 naissances

Clinique :

= - critères nécessaires :

· période pré et périnatale normale

· développement psychomoteur normal jusqu'à 6 mois=

· PC normal à la naissance

· ralentissement du PC entre 6 mois et 4 ans

· perte de l’utilisation volontaire des mains=

(6 à 30= mois) + tb de la communication et retrait social

· absence de développement du langage ou langage rudimentaire,= + retard psychomoteur sévère

· stéréotypies manuelles

= ; torsion/pression

= ; battement/tapotement

= ; Frottement/mouvement de lavage sur la ligne médiane, à hauteur de la poitrine ou au niveau de la bouche

· apraxie de la marche

- critères de soutien :

· dysfonctionnement respiratoire

apnée de veille

hyperventilation intermitten= te

épisodes de blocage d= e la respiration

expulsion forcée d’air ou de salive

· anomalies EEG

· épilepsie

· spasticité

· scoliose

· retard de croissance

· hypotrophie des pieds

· troubles vasomoteurs des extrémités=

- critères d’exclusion :

· RCIU

· viscéromégalie

· rétinopathie ou atrophie optique

· microcéphalie congénitale

· signes d’une maladie métabolique identifiable

· maladie neurologique acquise

Evolution de la maladie :

- Stagnation d’apparition précoce : 6 à 18 mois

· arrêt du développement

· diminution de l’intérêt pour les jeux=

· hypotonie

· ralentissement de la courbe du PC

· durée : plusieurs mois

- Régression rapide : 1 à 3 ans

· perte de l’usag= e des mains

· convulsions

· stéréotypies manuelles

· manifestations autistiques

· perte du langage

· motricité maladroite

· insomnie

· comportement d’automutilation

· durée : quelques semaines à quelques mois

- Stabilisation apparente : 2 à 10 ans

· retard mental sévère

· régression des traits autistiques

· amélioration du contact

· convulsions

· stéréotypies manuelles typiques

· spasticité, ataxie, apraxie

· dysfonctionnement respiratoire

· durée : quelques mois à des années

- Détérioration motrice tardive : après 10 ans

· perte de la motricité (fauteuil roulant)

· scoliose, rigidité

· syndromes pyramidaux, extrapyramidaux ± marqués

· retard de croissance

· absence de langage

· amélioration du contact visuel

· épilepsie moins sévère

· troubles trophiques

· durée : plusieurs années

Génétique :

- N’atteint que les filles

- sporadique dans 99 % des cas

- Avant 1999 : hérédité dominante li&eacu= te;e au sexe, maladie léthale = chez le garçon

- 1999 : gène MECP2 en Xq28

· mutations MECP2 trouvées chez filles atteintes et chez quelq= ues garçons présentant un handicap sévère

· mutations situées en des points particuliers du gène<= o:p>

= - 2001 : d’autres mutations en des loci différents : retard mental quel que so= it le sexe

SYNDROME DE WILLIAMS

Définition : anomalie du développement associant :

- dysmorphie faciale

- cardiopathie

- retard mental

- troubles du comportement

Fréquence :

= 1/25 000 naissances

Clinique :

= ; - dysmo= rphie faciale : « Faciès d’Elfe »

· grand front m

· oedème périorbitaire

· strabisme

· iris étoilé

· hypoplasie malaire m

· Joues pleines m

· grande bouche, lèvre inférieure éversée= m

· pointe du nez bulbeuse m

- cardiopathie :

· sténose valvulaire supra-aortique

· sténose pulmonaire périphérique

- retard mental :

· QI entre 55 et 60

· déficit avec discordance entre acquisition verbale correcte (mais retardée) et déficit des fonctions de perception (repères dans l’espace)

Autres signes :

- RCIU puis retard staturopondéral, postmaturité

- hypercalcémie idiopathique néonatale

- voix rauque

- anomal= ies dentaires

= ; - hernies inguinales ou ombilicales

= ; - otites et rhinopharyngites à répétition

Etiologie :

= -microdélétion 7q11.23

= - visible uniquement en cytogénétique moléculaire (FISH)=

= - 16 gènes identifiés dans la région délétée (élastine)

- le plus souvent sporadique : CG rassurant=

- descendance d’un sujet atteint : ri= sque de 50 % de récidive (DPN)

Troubles du comportement :

- Sociabilité :

· compagnie de l’adulte

· cherche +++ à faire plaisir

· aucune peur de l’étranger

- Hypersensibilité :

· sensibilité +++ à percevoir les sentiments des autres à leur encontre (empathie)

· sensibilité exprimée par des réactions exagérées (gaieté ou tristesse)

&nb= sp; - Hyperacousie :

· dès la naissance

· sensibilité à certains bruits ou mélodies qui provoquent tristesse ou pleurs

- Passions, Hobby, Obsessions :

· Objets circulaires brillants ou qui tournent (toupie)

· passion pour un sujet particulier qui peut devenir une obsession ou= une manie

= - Hyperactivité :

· surtout au plus jeune âge

· difficulté de concentration

= - Anxiété :

· sentiment d’insécurité lié aux difficultés motrices

· peut entraîner stress, anxiété, voire col&egrav= e;re

= - Expression orale :

· langage d’un niveau très supérieur à la capacité intellectuelle

· vocabulaire riche, sophistiqué

· écholalies parfois

Retard psychomoteur :

= - difficulté de coordination motrice surtout fine

= - difficulté de discrimination, d’orientation dans l’espace temps

- problème d’équilibre et de sensations vertigineuses

Apprentissages pratiques :

= - autonomie + pour propreté, toilette, nourriture, habillage

= - lecture : + = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = - écriture : difficulté +++

- calcul : difficulté +++=

SYNDROME D’ANGELMAN

Définition :

= - Happy puppet syndrome

= - syndrome du pantin hilare

= - troubles du comportement

= - dysmorphie

= - retard mental sévère

= - ataxie

= - anomalie du chromosome 15

Fréquence :

= 1/20 000 naissances

Clinique :

= - critères diagnostiques constants (100 %)

· déficience mentale sévère

· retard du développement moteur

· absence de langage (compréhension meilleure que l’expression)

· ataxie avec démarche raide et saccadée

· traits comportementaux particuliers

*sourires et rires très faciles, immotivés

= *épisodes d’hyperexcitabilité à battements des avant- &= nbsp; &= nbsp; bras

*difficulté d’attention

*hyperactivité = +++

= - critères fréquents (+ de 80 %)

· Infléchissement de la courbe du PC

= à microcéphalie = post natale ≤ -2DS

· épilepsie avant l’âge de 3 ans=

· anomalies EEG caractéristiques : ondes lentes de grande amplitude et bouffées de pointes ondes

· troubles du sommeil

= - signes associés (20 à 80 %)

· dysmorphie faciale&nb= sp;: après 3 ans, évolutive

= *occiput plat

= *rétraction étage moyen de la face

= *macrostomie

= *protusion de la langue, bouche ouverte

= *prognathisme

· bavage

· strabisme

· hypopigmentation oculocutanée

· scoliose

· sensibilité accrue à la chaleur, attirance +++ pour e= au

Evolution de la maladie :

= - De la naissance à 1 an :

· nouveau né nor= mal

· difficulté d’alimentation peu fréquents

· enfant souvent très souriant

= - Entre 1 et 3 ans : Dg m

· retard d’acquis= itions motrices : marche entre 3 et 4 ans (extrêmes<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 2 à 9 ans)

· ataxie et hypertonie périphérique : démar= che raide et saccadée

· infléchissement du PC = Scanner, IRM normaux

· dysmorphie faciale repérable

· absence de développement du langage

· troubles du comportement

· épilepsie : études atoniques, absences, myocloni= es

&nbs= p; +++ tremblements des extrémités (myoclonies)

= - Enfance et adolescence :

· retard mental

· absence de langage

· ataxie

· phénotype comportemental

= sont constants

· mais diminution de l’excitabilité et de l’hyperactivité

· disparition des troubles du sommeil

· microcéphalie constante

· dysmorphie faciale : apparition du prognathisme

· signes cliniques mineurs apparaissent :

= *scoliose

= *obésité

= - Age adulte :

· déficience men= tale sévère

· autonomie restreinte<= o:p>

· espérance de v= ie normale

Etiologie :

= - différentes anomalies d’origine génétique, localisées &= nbsp; &= nbsp; en15q11.q12 = <= o:p>

- particularité de la région 15q11.q12 : soumise à empreinte &nb= sp; &= nbsp; parentale

= - gènes de la région Angelman exprimés sur le 15 MATERNEL

= - dénominateur commun : absence de contribution des gènes = de la = région15q11q12 maternels

= - Différents types d’anomalies :

· microdélétion 15q11q12 maternelle =3D 70 %<= /o:p>

= visible uniquement en FISH

= &nb= sp; le plus souvent de novo

· Disomie uniparentale paternelle : 5 %

· Anomalie de l’empreinte : défaut isolé de méthylation de la région 15q11.q12 maternelle : 5 &agrav= e; 10 %

· Mutation du gène UBE3A =3D Fréquence ?

= &nb= sp; = (recherche)

= - Il reste un certain nombre de patients où aucune anomalie &= nbsp; déce= lable (11% ?) autre gène ?

= - Diagnostic biologique :

· FISH pour les microdélétions

· Biologie moléc= ulaire pour les autres

· caryotype indispensable

Conseil Génétique =3D Risque de récurrence

= - Selon l’anomalie retrouvée

= - Situations à faible risque de récurrence (≤ 1 %)

· délétion de novo

· disomie paternelle

= - Situations à haut risque de récurrence (50 %)

· délétions héritées d’un remanieme= nt maternel équilibré (rare) DPNm

· anomalie de l’empreinte héritée (mère conductrice) DPNm

· mutation UBE3A héritée (mère conductrice) DPN<= /span>m

· cas où aucune anomalie moléculaire n’a été mise en évidence DPNm

SYNDROME= de PRADER WILLI

Définition :

= - dysmorphie faciale

- obésité

= - troubles du comportement

= - hypotonie néonatale

= - anomalie du chromosome 15

Fréquence :

= 1/10 000 à 1/30 000 naissances

Clinique :

= ; - Crit&= egrave;res clinique majeurs : 1 point chacun

· hypotonie centrale néonatale et infantile s’améliorant avec l’âge

· Nourrisson : difficulté d’alimentation/gavage

· Prise de poids excessive entre 1 et 6 ans

· Dysmorphie : au moins 3 de ces signes

= *visage étroit

= *hypotélorisme

= *yeux en amandes

*microstomie

= *lèvre supérieure mince

= *commissures labiales tombantes

· Hypogonadisme

· Hypoplasie génitale :

= scrotum, cryptorchidie, micropénis, hypoplasie des petites &= nbsp; &= nbsp; lèvres

· Retard pubertaire

· Retard global de développement : avant 6 ans=

= Difficulté d’apprentissage

= Retard mental modéré

· Hyperphagie

&nbs= p; Recherche constante de nourriture

&nbs= p; Obsession

· Délétion 15q11q12 ou autre anomalie moléculair= e de cette région

= - Critères mineurs : ½ point chacun

· Diminution des mouvements foetaux ou faiblesse du cri chez le nourrisson

· Troubles du comportement :

= *crises de colères

= *accès de violence

= *persévération

*comportement obsessif/compulsif

*tendance à ergoter, opposition systématique

*tendance à se montrer rigide, manipulate= ur, possessif, = entêté, à voler, à mentir

*au moins 5 de ces traits nécessaires

· Troubles du sommeil ou apnée nocturne

· Retard statural à 15 ans

· Hypopigmentation

· Acromicrie

· Anomalies oculaires (myopie)

· Salive épaisse et visqueuse

· Dysarthrie

· Tendance à se gratter

= - Score nécessaire pour le diagnostic :

· Naissance à 3 ans : 5 points dont 4 critères maj= eurs

· De 3 ans à l’âge adulte : 8 points dont au moins 5 critères majeurs

= - Signes complémentaires qui peuvent aider au diagnostic :

· Tolérance à la douleur élevée

· Vomissements peu fréquents

· Instabilité de la température chez le nourrisson=

· Scoliose ou cyphose

· Ostéoporose

· Développement précoce de la pilosité pubienne = ou axillaire : avant 6 ans

· Capacité inhabituelle à assembler des puzzles

Evolution de la maladie :

= - De la naissance à 2 ans :

· Hypotonie axiale souvent sévère

· Difficultés d’alimentation : gavages constants

· Anomalie des OGE

· Hypopigmentation inconstante

= - De 2 à 12 ans :

· Marche entre 18 et 24 mois (à 4 ans)

· Hyperphagie, boulimie

· Obésité à REGIME

· Anomalies dentaires + salive épaisse

· Problèmes dermatologiques :

= peau sensible

= mauvaise cicatrisation

= grattage +++

= seuil élevé de résistance à la douleur

· strabisme

· Retard de langage à orthophonie

· scolarité : maternelle puis classes spécialisées ou non

· Dysmorphie évocatrice

· Troubles du comportement : variables d’un enfant à l’autre

&nb= sp; Evolution par bouffées

= - Adolescence :

· Retard statural

· Retard pubertaire

· Troubles du comportement plus importants

&nbs= p; violence, colère poss= ibles

· Obésité

= - Adulte :

· Diminution des troubles du comportement

· Régime

· un certain degré d’autonomie

à emploi protégé en milieu ordinaire=

= à CAT=

= à Foyer de vie

Etiologie :

- Anomalies 15q11q12

= - Gènes de la région du WP exprimés sur le 15 PATERNEL

= - Dénominateur commun : absence de contribution des gènes = de la &nbs= p; région15q11q12 paternels

= - Différents types d’anomalies :

· microdélétion 15q11q12 paternelle : 70 %

= &nb= sp; visible uniquement en FISH

= le plus souvent de nov= o

· Disomie uniparentale maternelle : 25 %

· Anomalie de l’empreinte : 4 % à 5 %

· Donc, 99 % au moins des cas sont diagnostiquables par la biologie moléculaire ou la cytogénétique moléculaire (FI= SH)

Conseil génétique :

= - Selon l’anomalie trouvée

- Faible récurrence ≤ 1 %=

· délétion de novo

· disomie maternelle

= - Haut risque de récurrence :

· délétions héritées d’un remanieme= nt paternel équilibré (rare)

&nb= sp; DPN m

· anomalie de l’empreinte héritée

= = rarissime, le plus souvent de novo, DPN m

&nb= sp; SYNDROME DE L’X FRAGILE

Définition :

= - dysmorphie faciale<= /span>

= - troubles du comportement avec retard mental

= - maladie héréditaire

= - anomalie des OGE chez le garçon après la puberté =

Fréquence : selon le sexe

= ; - 1/ 4000 garço= ns

= - 1/8000 filles

Clinique : chez le garçon avant la puberté :

= - Dysmorphie faciale

· hypotonie

· macrocranie, taille souvent ≥= 2DS=

· front bombé

· grandes oreilles, décollées, mal ourlées<= /o:p>

· menton proéminent

· incisives supérieures médianes larges et écartées

· lèvre inférieure épaisse et évers&eacut= e;e

· hyperlaxité ligamentaire

= - Troubles du comportement :

· hyperactivité +++

· évite le contact visuel

· stéréotypies

· écholalies

· « autisme »

= - Retard de la marche (=3D 20 à 25 mois)

= - Retard de langage

Clinique de l’adulte de sexe masculin :

= ; - Dysmorphie évocatrice :<= /o:p>

· front haut

· visage allongé

· long nez

· menton massif et prognathe

· oreilles décollées

= - Macro-orchidie

= - Retard mental manifeste : QI 30 à 50

= - Amélioration de l’hyperactivité après l’adolescence

= - Troubles du comportement - importants

Clinique chez le sujet de sexe féminin=

= - Soit aucun signe

= - Soit retard mental ±= ; important<= /span>

= - Absence de dysmorphie

Signes associés :

= ; - Epilepsie : 20 = %

= - Strabisme

= - Scoliose

= - Prolapsus mitral

Etiologie :

= - Maladie héréditaire

= - Gène FMR1 localisé en Xq27q28

= - Gène instable

= - Expansion de triplets CGG :

· prémutation : 55 à 230 CGG

· mutation complète > 230 CGG

· mosaïque prémutation - mutation possible

Conseil Génétique :

= - Prémutation : phénotype normal quel que soit le sexe

= - Mutation : . RM 100 % des garçons

= . RM 50 % des filles<= /p>

= - Descendance d’une femme mutée

· 50 % garçons atteints

· 50 % filles porteuses dont la moitié présentera un RM=

= - Descendance d’une femme prémutée

· selon la taille de la prémutation

RISQU= E POUR UNE MERE PREMUTEE

DR= 17;AVOIR UN ENFANT AVEC MUTATION

Nombre de CGG de la prémutation maternelle	Risque d’avoir= un garçon atteint	Risque d’avoir= une fille atteinte
56-59	7%=	3.5%
60-69	10%	5%=
70-79	29%	15%
80-89	36%	18%
90-99	47%	24%
>100	50%	25%

- DPN fiable et précoce par biopsie de trophoblaste à 12 SA

SYNDROME DE SMITH MAGENIS

&nb= sp;

Définition :

= -Troubles du comportement

= - Dysmorphie

= - Retard mental

- Délétion interstitielle 17p11.2

Fréquence :

= - 1/25000

Clinique :

= ; - Dysmo= rphie : discrète chez l’enfant, s’accentue avec l’âg= e

· aspect de « chérubin » ou de « poupée » chez le nourrisson avec joues proéminentes

· ensuite faciès grossier

· visage plat et large

· hypoplasie étage moyen, hypoplasie malaire=

· ensellure nasale large et prononcée

· front proéminent

· synophrys

· FP obliques en haut et en dehors

· bouche en chapeau de gendarme : +++

· prognathisme s’accentuant avec l’âge : +++

= - Mains courtes et trapues

= - Retard staturopondéral : 50 % mais surtout statural. Obésité &nb= sp; possi= ble

= - Retard psychomoteur : marche après 18 mois

= - Retard mental sévère : QI 40 à 54

= - Anomalies ophtalmologiques : constantes pour certains

· strabisme 32 %

· myopie 42 %

· dégénérescence maculaire

= - Problèmes ORL :

· otites sévères

· surdité de transmission : 65 %

· surdité de perception : 35 %

= - Voix rauque

= - Cœur : CIA, CIV

= - Anomalies neurologiques :

· hypotonie du nourrisson

· diminution de la sensibilité à la douleur et à= la chaleur

= - Scoliose : 50 %, le plus souvent modérée

Etiologie

= - Délétion interstitielle 17p11.2

= - Le plus souvent de novo

= - Visible parfois en caryotype standard

= - Le plus souvent nécessité d’un caryotype en haute résolution ou &= nbsp; FISH

Troubles du comportement :

= - Au premier plan

= - Début vers 2 ans, amélioration avec l’âge

= - Hyperactivité, troubles de l’attention et de la concentration<= o:p>

= - Intolérance aux frustrations : =

· accès de colères violentes, immotivées

· autoagressivité : morsure, se cogne la tête, se gifle : début vers la 2^ème année<= /o:p>

· parfois agressivité envers autrui

= - Caractère entêté et exigeant vis à vis de l’entourage

= - Stéréotypies manuelles, activités répétitives (bruit de gorge, = grincement de dents, feuilletage répétitif d’un livre)

= - Manifestations « d’auto-serrement » du thorax, crispation des mains et des bras en réponse à un plaisir apparent, amplifiées &nb= sp; lors des moments d’excitation +++

= Episode bref (quelques secon= des) mais répété (jusqu'à 30 fois en &= nbsp; une heure) non observ&e= acute; lors des accès de colère

= - Polyembolokoïlomanie : début vers 5 ans<= /p>

= - Onichotillomanie : début vers 5 ans

= - Meilleur contact avec l’adulte

= - Fascination pour l’ordinateur, jeux électroniques et &= nbsp; &nbs= p; magn&= eacute;tophones

Troubles du sommeil : constants

= ; - S&eac= ute;vères dans 75 %

= - Endormissement facile 100 %

= - Coucher tôt : 20 h, 20 h 30 même chez les sujets de plus d= e 15 &= nbsp; ans

= - Sommeil instable : 1 à 3 réveils par nuit avec hyperactivité

= - Lever de bonne heure : 4 à 6 h du matin

= - Fatigue +++ dans la matinée

= - Une ou plusieurs siestes dans la journée

= - Prise médicamenteuse : 84 %

= - Attaques de sommeil : +++, lors du dîner

= - Retentissement majeur sur la vie familiale

= - Rôle de la sécrétion de la mélatonine :

· synthétisée par la glande pinéale

· sécrétion contrôlée par le cycle lumière-obscurité

· secrétée selon un rythme circadien contrôl&eacu= te; par l’hypothalamus, la rétine entre autres

· protocole d’étude à Necker :

sujets « contrôles » : pic de sécrétion vers 2 h du matin

sujets SM :

&nbs= p; *pic de sécrétion : midi

*dur&eacut= e;e de sécrétion prolongée (15 h contre 8 h)

*2^ème pic vers 18 heures<= /o:p>

*accès de colère au moment de l’augmentation de la = sécrétio= n de mélatonine

*accès d’hypersomnie lors des pics<= o:p>

*hyperactivité due à une lutte constante contre le sommeil

= - Essai thérapeutique :

· Bétabloquants

· Mélatonine